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贵州百灵参股公司赜灵生物“注射用甲磺酸普依司他”治疗复发或难治弥漫大B淋巴瘤进入Ⅱ期临床
发布日期:2022-09-02 13:05:40浏览量:478

8月31日晚间,贵州百灵发布参股子公司在研项目进展公告,赜灵生物近日收到《四川大学华西医院临床试验伦理审查委员会批件》,同意公司开展“注射用甲磺酸普依司他”治疗复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的有效性和安全性的开放性、多中心Ⅱ期临床研究。




赜灵生物董事长、首席科学家陈俐娟教授指出,2022年2月基于Ⅰ期临床试验结果,国家药监局药审中心同意注射用甲磺酸普依司他展开单药治疗复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤的Ⅱ期临床研究,充分说明在单药治疗复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤领域急需出现满足临床需求的创新药。


根据赜灵生物《公司章程》第十七条第八款约定,贵州百灵对赜灵生物今后获得上市许可的新药在同等条件下有最终总经销权,或将为上市公司带来新的利润增长点。



注射用甲磺酸普依司他(PM)是赜灵生物研发的表观遗传学靶点组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC),具有全新化学结构式,属于按《药品注册管理办法》化学药品注册分类1类“境内外均未上市的创新药”开发的原创新药。赜灵生物拥有该药物全球自主知识产权,已获得中国、美国、英国、日本、加拿大、韩国、欧亚联盟等国家/地区组织的授权专利,覆盖全球主要国家和地区。


2018年11月和2021年2月,甲磺酸普依司他分别获得中国国家药品监督管理局(NMPA)和美国食品药品监督管理局(FDA)的《临床试验通知书》(IND),获准在中国和美国开展临床研究。获批适应症为:复发或难治性的以B细胞相关肿瘤为主的血液系统肿瘤,包括但不限于B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、B细胞急性白血病、T细胞淋巴瘤、T细胞急性白血病。



基于注射用甲磺酸普依司他项目Ⅰ期临床现有数据表现,2022年2月,经中国国家药品监督管理局沟通,注射用甲磺酸普依司他获准直接开展单药治疗复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的Ⅱ期临床研究。该项研究于日前顺利获得《四川大学华西医院临床试验伦理审查委员会批件》,正式进入Ⅱ期临床阶段。


据悉,此次临床研究组长单位为四川大学华西医院和上海交通大学医学院附属瑞金医院,由华西医院血液内科主任牛挺教授和瑞金医院副院长赵维莅教授共同担任主要研究者,展开多中心的注射用甲磺酸普依司他单药治疗复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤探索性和确证性Ⅱ期临床试验研究。



与同类药物公开数据相比 普依司他具备全球领先优势

弥漫大B细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中最常见的一种恶性淋巴瘤类型,属于侵袭性淋巴瘤。在临床表现及生物学上均具有高度异质性,可原发于淋巴结或结外器官,局部会形成占位效应,出现肿块和压迫梗阻。同时肿瘤会导致一系列细胞因子、炎症介质水平升高,引起全身症状,如无原因的发热、盗汗及体重下降等。数据显示,其全球发病率占NHL的31%-34%。在中国,弥漫大B细胞淋巴瘤约占所有NHL的45.8%,在中国和全球分别有20多万和近100万存量患者。其在临床表现及生物学上均具有高度异质性。初发DLBCL患者经R-CHOP方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱及泼尼松)标准一线免疫化疗方案治疗后,大约60%-70%的患者获得完全缓解和长期无病生存,但仍有30%-40%的患者面临复发或难治。并且部分难治性患者多为双表达(DEL)或双打击(DHL)淋巴瘤,属于高度侵袭性淋巴瘤,这些患者对R-CHOP方案的反应不佳,预后不良,5年的无进展生存时间为18%-39%。总之,对于一线治疗失败,尤其是难治性和早期复发的DLBCL患者预后较差,中位总生存时间仅有5-7月。即便通过二线挽救方案治疗获得完全缓解的复发/难治性(relapsed or refractory, R/R)DLBCL患者,随之接受自体造血干细胞移植进行巩固治疗,其整体治愈率也仅为25%-35%,况且由于年龄、合并症等因素的影响,50%的R/R DLBCL患者并不适合自体造血干细胞移植。因此,有必要采用新的治疗手段及方法改善R/R DLBCL患者的预后。


自2017年以来,FDA以突破性疗法或快速通道对2个ADC与多个药物联合用药、2个CAR-T药物完成Ⅱ期临床就批准用于R/R DLBCL治疗,并取得50%以上的临床客观缓解率(ORR)。其中,CAR-T细胞疗法治疗R/R DLBCL的疗效最好,但由于不良反应及经济花费,CAR-T细胞疗法并不适合所有R/R DLBCL患者。尽管还有其它新药批准用于临床,仍未能改善大部分R/R DLBCL患者的预后,仍不能满足大部分R/R DLBCL患者的需求,因此新药研究仍是热点之一。



组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Histone deacetylase inhibitor,HDACi)是一种表观遗传学的调控药物。迄今为止,全球已经有5种HDACi被美国或中国食品药品管理局批准用于临床。除诺华的帕比司他(Panobinostat)批准联用硼替佐米、地塞米松治疗复发、难治性多发性骨髓瘤外,其余4种药物均被批准用于T细胞淋巴瘤的治疗,尚无一款HDAC抑制剂单药获批用于R/R DLBCL的治疗。截至目前,全球唯一一款单药治疗R/R DLBCL获批上市的药物,是2020年美国食品药品监督管理局(FDA)通过快速通道审评的靶点为核输出蛋白抑制剂的药物——塞利尼索片。研究数据显示,塞利尼索片治疗复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的客观缓解率(ORR)仅为29%。而不同于以往已上市的HDAC泛抑制剂,注射用甲磺酸普依司他属于高效Class Ⅰ和Ⅱb类HDAC选择性抑制剂,且酶抑制活性远高于同靶点上市药物,可避免对Ⅱa和Ⅳ亚型抑制引起的毒性,属同类药物最优。据陈俐娟教授介绍,在Ⅰ期临床试验安全剂量下,注射用甲磺酸普依司他显示出了对复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)较好的疗效。截至目前,最新数据显示,其单药治疗的客观缓解率达到60%,高于已上市唯一药物塞利尼索片。


值得一提的是,今年5月,我国已经批准塞利尼索片上市,与地塞米松联用治疗多发性骨髓瘤。因此,截至目前,我国还没有一款单药治疗复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤的药物上市。同时,塞利尼索片费用高达2500元/片,按照每周服用两次、一次1片计算,患者每月至少需要花费20000元。据此来看,注射用甲磺酸普依司他市场前景较为广阔。


公告显示,赜灵生物计划根据Ⅱ期临床试验结果,积极争取申报突破性疗法,为复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤患者提供更优化的治疗方案。相关负责人同时透露,甲磺酸普依司他项目首选适应症为复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤,未来还将向其他肿瘤治疗赛道探索和布局,采用单药或联用策略探索治疗复发难治外周T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、晚期实体肿瘤等其他适应症的治疗。



作为该项目Ⅰ和Ⅱ期临床试验牵头研究者,四川大学华西医院血液内科主任牛挺教授表示,“在Ⅰ期临床试验期间,我们曾收治过既往暴露过西达本胺和自体造血干细胞移植后复发或难治的弥漫大B细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤患者,通过注射用甲磺酸普依司他治疗后都取得了比较良好的客观缓解,部分达到完全缓解,同时安全性良好。我们有依据相信,该药未来可期,希望尽快完成Ⅱ期临床试验,惠及更多目前临床上未被满足需求的复发或难治淋巴瘤患者!”